RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Artigo Original

Espectro fenotípico e genotípico de uma coorte de pacientes diagnosticados com a síndrome de Li-Fraumeni na Zona da Mata Mineira e Macrorregião Sul Fluminense

Phenotypic and genotypic spectrum of a cohort of patients diagnosed with Li-Fraumeni syndrome in the Zona da Mata Mineira and Southern Fluminense microregion

Livia Maria Ferreira Sobrinho^1,3; Eduarda Silva Kingma Fernandes^2,5; Monique Oliveira Freitas³; Leonardo Hansen Laranja⁴; Débora Nogueira Coelho⁵; Maria Paula Miscoli Estevam⁵; Milton Prudente⁵

1. Departamento de Pediatria, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil
2. Departamento de Saúde Coletiva, Universidade Federal de Juíz de Fora (UFJF), Juiz de Fora, Minas Gerais, Brasil
3. Departamento de Genética, Neoclínica Oncologia e Genética, Juiz de Fora, Minas Gerais, Brasil
4. Departamento de Farmácia, Neoclínica Oncologia e Genética, Juiz de Fora, Minas Gerais, Brasil
5. Departamento de Oncologia, Neoclínica Oncologia e Genética, Juiz de Fora, Minas Gerais, Brasil

Endereço para correspondência

Livia Maria Ferreira Sobrinho
Departamento de Pediatria da UFMG, Minas Gerais.
Email: liviafarma2008@hotmail.com

Recebido em: 5 Junho 2025.
Aprovado em: 12 Fevereiro 2026.
Data de Publicação: 09 Junho 2026.

Editor Associado Responsável:

Geraldo Felício da Cunha Júnior
Cetus Oncologia, Unidade Belo Horizonte, CETUS. Belo Horizonte/MG, Brasil.

Fontes apoiadoras: Não há.

Conflito de Interesses: Não há.

Comitê de Ética: Número do Parecer - CAAE 85438424.7.0000.547.

Resumo

A Síndrome de Li-Fraumeni (LFS) é uma condição hereditária rara caracterizada por predisposição ao desenvolvimento de múltiplos tipos de câncer, incluindo câncer de mama, tumores do sistema nervoso central, sarcomas e leucemias. Essa síndrome é causada por variantes patogênicas no gene TP53, com herança autossômica dominante e alta penetrância. Este estudo tem como objetivo investigar o espectro fenotípico e genotípico de uma coorte de pacientes diagnosticados com LFS na Zona da Mata Mineira e Macrorregião Sul Fluminense. Trata-se de um estudo observacional retrospectivo que incluiu pacientes com diagnóstico confirmado de LFS. Os dados foram coletados por meio da revisão de prontuários médicos. Este estudo proporcionou uma melhor compreensão das características fenotípicas e genotípicas dessa população específica, contribuindo para diagnósticos mais precisos e personalizados, além de promover a conscientização e o desenvolvimento de um acompanhamento especializado na LFS.

Palavras-chave: Síndrome de Li-Fraumeni; Equipe de saúde; Oncogenética.

 

INTRODUÇÃO

Estima-se que cerca de 10% de todos os cânceres pertençam a uma síndrome de predisposição hereditária, com presença de variantes germinativas em genes de reparo, oncogenes ou genes supressores de tumor¹. Indivíduos que são portadores dessas variantes têm um risco superior ao da população em geral para o desenvolvimento de cânceres ao longo da sua vida^1,2. Um exemplo desse espectro é a Síndrome de Li-Fraumeni (SLF), associada a variantes germinais no gene TP53, de herança autossômica dominante³. Ela foi descrita pela primeira vez em 1969, por Li e Fraumeni, e é caracterizada pela predisposição hereditária ao câncer de mama, tumores do sistema nervoso central, sarcomas ósseos e de partes moles, carcinoma de adrenal e leucemia, entre outros⁴.

Variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas no gene TP53 apresentam alta penetrância, e estima-se que portadores tenham risco de até 90% de desenvolver câncer até os 69 anos de idade e que 50% dos cânceres ocorram antes dos 40 anos⁵. A penetrância é maior nas mulheres, devido ao maior risco para o câncer de mama relacionado à síndrome⁶.

Alguns critérios para suspeição da SLF já foram estabelecidos, como é o caso dos critérios clássicos: paciente com sarcoma em idade inferior a 45 anos, parente de primeiro ou segundo grau com câncer em idade inferior a 45 anos, ou sarcoma em qualquer idade. Estima-se que, dos pacientes que preenchem os critérios clássicos, 70% a 80% apresentam variante patogênica no gene TP53 e não há nenhuma associação de variantes em outros genes com o fenótipo de síndrome de Li-Fraumeni, ainda permanecendo as variantes no gene TP53 como as variantes causais para o espectro da síndrome⁷.

Essa população apresenta, em sua grande maioria, a mutação fundadora (p.R337H), com alta prevalência (0,3%), devido a um efeito fundador relacionado ao movimento dos tropeiros no território brasileiro^8,9. No entanto, estima-se que de 7% a 20% dos casos da Síndrome de Li-Fraumeni ocorram devido a uma variante nova, ou seja, não herdada de nenhum dos genitores⁶.

Ainda são poucos os trabalhos que avaliam pacientes com diagnóstico de SLF na população brasileira^8,9. Neste estudo, avaliamos o perfil fenotípico e genotípico de pacientes diagnosticados com a Síndrome de Li-Fraumeni na Zona da Mata Mineira e no sul fluminense, com o objetivo de conhecer características específicas dessa população, nessa região geográfica, e contribuir para o melhor entendimento das questões relacionadas ao diagnóstico, manejo, aconselhamento genético familiar e desenvolvimento de serviços especializados para atender às necessidades desses pacientes.

 

MÉTODOS

Este estudo é uma pesquisa observacional e transversal, realizada em uma clínica ambulatorial privada localizada na Zona da Mata Mineira, entre janeiro de 2020 e dezembro de 2024. A população-alvo foi composta por 21 indivíduos com confirmação molecular da síndrome, caracterizada pela presença de uma variante patogênica ou provavelmente patogênica no gene TP53. O diagnóstico foi estabelecido com base nos critérios de Chompret^10,11.

Critérios de Chompret

1. Indivíduo com tumor pertencente ao espectro da SLF (sarcoma, tumor cerebral, carcinoma adrenocortical ou câncer de mama precoce) antes dos 46 anos e pelo menos um parente de primeiro ou segundo grau com tumor do espectro da síndrome antes dos 56 anos ou com tumor múltiplo; ou

2. Indivíduo com múltiplos tumores, dois dos quais pertencentes ao espectro da SLF, sendo o primeiro antes dos 46 anos; ou

3. Paciente com carcinoma adrenocortical ou tumor de plexo coroide, independentemente da história familiar.

Pacientes que preenchiam os critérios clínicos, mas não apresentaram variantes patogênicas, provavelmente patogênicas ou variantes de significado incerto (VUS) nos testes moleculares foram excluídos da amostra.

Os testes moleculares foram realizados em laboratórios comerciais certificados, que seguem protocolos de qualidade recomendados internacionalmente¹². As análises envolveram painéis multigênicos de predisposição hereditária ao câncer, incluindo o gene TP53, de acordo com diretrizes de qualidade laboratorial¹³. O sequenciamento do DNA genômico das regiões-alvo utilizou a tecnologia Illumina. As regiões-alvo foram sequenciadas com profundidade ≥50x ou complementadas com análises adicionais, atingindo cobertura média de 173.92x e sensibilidade e especificidade analíticas superiores a 99% para variantes de nucleotídeo único, inserções e deleções com menos de 15 pb de comprimento, e deleções e duplicações em nível de éxon^12,13.

Os pacientes incluídos neste estudo que apresentaram variantes patogênicas, provavelmente patogênicas ou VUS em outros genes no resultado do teste molecular tiveram essas variantes descritas na tabela 1.

 

 

A classificação das variantes seguiu as recomendações da American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)¹².

O projeto foi submetido à apreciação do Comitê de Ética da Universidade Federal de Juiz de Fora e aprovado previamente à sua execução (CAAE: 85438424.7.0000.547). A coleta de dados teve início com a busca e revisão de prontuários médicos de pacientes diagnosticados. Os pacientes que atenderam aos critérios de inclusão foram convidados a participar do estudo mediante assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (Apêndice A). Em seguida, os dados foram coletados por meio de um questionário estruturado (Apêndice B).

As variáveis estudadas incluíram:

• Dados clínicos e genéticos: variante encontrada no teste genético, idade do diagnóstico, presença de neoplasia e tipo de neoplasia.

• Características sociodemográficas: procedência, etnia, idade, sexo, nível de escolaridade e ocupação.

• Histórico familiar: familiares afetados.

Foi realizada uma análise descritiva, utilizando frequência e porcentagem, com o software SPSS 20.

 

RESULTADOS

A amostra foi composta por 21 indivíduos, distribuídos em dois grupos etários: 57,1% dos participantes tinham até 50 anos de idade e 42,9% tinham mais de 51 anos. Informações sobre cada indivíduo, como idade, sexo, cidade de origem, variante genética observada e classificação da variante, podem ser vistas na Tabela 1. Eram provenientes de diferentes municípios, destacando-se Juiz de Fora (28,5%), Guidoval (14%) e Madre de Deus de Minas (9,5%), enquanto os demais participantes (48%) eram naturais de outras localidades. A maioria era do sexo feminino (90,5%) (Tabelas 1 e 2).

 

 

Quanto à raça/cor autodeclarada, predominou a população branca (76,2%), seguida de pardos (14,3%) e pretos (9,5%). Em relação ao nível de escolaridade, 52,3% dos participantes possuíam ensino superior completo, enquanto 9,5% haviam concluído o ensino fundamental, outros 9,5% o ensino médio e 28,7% não apresentaram informação quanto à escolaridade, conforme descrito na Tabela 1.

A análise molecular identificou diferentes variantes genéticas. A variante mais prevalente foi a TP53:c.1010G>A (p.Arg337His), presente em 80,9% dos casos. Outras variantes detectadas incluíram TP53:c.467G>A (p.Arg156His) (9,5%), TP53:c.375+1G>A (4,8%) e TP53:c.818G>A (p.Arg273His) (4,8%) (Tabela 2). A variante TP53:c.467G>A (p.Arg156His), observada em F18, foi incialmente classificada como Variante de Significado Incerto (VUS) pelo laboratório comercial que realizou o exame, mas foi reclassificada como provavelmente patogênica após análise interna e interpretação segundo a diretriz da ACMG. Todas as demais variantes no gene TP53 foram patogênicas. Alguns pacientes (F6, F11, F13, F14, F15, F19, F20 e F21), além de apresentarem uma variante patogênica no gene TP53, também possuíam variantes em outros genes classificados como VUS, que atualmente não são consideradas clinicamente relevantes para o fenótipo apresentado.

Em relação ao histórico clínico, 52,4% dos participantes apresentavam diagnóstico de câncer de mama, 4,8% de câncer de ovário e 4,8% de câncer de próstata. Outros 19% eram assintomáticos no momento da avaliação. Além disso, 19% relataram histórico familiar de câncer de mama, conforme demonstrado na Tabela 2.

 

DISCUSSÃO

Os resultados deste estudo fornecem informações valiosas sobre o perfil fenotípico e genotípico de pacientes diagnosticados com a Síndrome de Li-Fraumeni (LFS) em uma região específica do Brasil. Esses achados corroboram aspectos previamente descritos na literatura internacional e nacional, ao mesmo tempo em que destacam particularidades regionais que devem ser consideradas no manejo clínico e no aconselhamento genético desses pacientes.

A análise da coorte revelou um total de 21 indivíduos pertencentes a 15 famílias distintas, sendo que a maioria dos pacientes pertencia a núcleos familiares não relacionados. Isso destaca uma dispersão significativa dos casos entre linhagens não consanguíneas, sublinhando a importância crítica de ampliar a conscientização e fornecer aconselhamento genético abrangente a todos os membros da família identificados com variantes patogênicas no gene TP53, especialmente dada à alta penetrância e relevância clínica dessas alterações. No entanto, observou-se que essa conscientização e acompanhamento ainda são limitados, já que, em muitas famílias, apenas um ou dois membros realizaram testes genéticos e acompanhamento adequado. A ausência de uma abordagem sistemática e integrada para o rastreamento familiar compromete a identificação precoce de indivíduos assintomáticos em risco, reduzindo as oportunidades de intervenção preventiva.

A predominância de participantes do sexo feminino (90,5%) está alinhada com estudos que indicam maior penetrância da LFS em mulheres, especialmente devido ao risco elevado de câncer de mama¹⁴. No entanto, este achado também pode estar relacionado ao fato de que as mulheres, em geral, procuram mais os serviços de saúde e participam com maior frequência de programas de rastreamento, o que pode ter influenciado a composição da amostra¹⁵. Pesquisas como as de Siegel et al. (2014)⁶ confirmam que mulheres portadoras de variantes patogênicas no gene TP53 têm um risco significativamente maior de desenvolver neoplasias em comparação aos homens. Essa predisposição justifica a necessidade de protocolos específicos de rastreamento, como a realização anual de ressonância magnética, conforme recomendado por fontes como o Protocolo de Toronto^16,17 e pelas diretrizes do NCCN¹⁸.

O câncer de ovário é muito frequente na população, mas não está diretamente associado à LFS¹⁹. No entanto, à medida que mais famílias com mutações TP53 são identificadas, o espectro de câncer da LFS se expandiu para incluir outros tipos de câncer inicialmente não associados, como melanoma, pulmão, trato gastrointestinal, tireoide, ovário e outros cânceres^19,20. No caso da paciente F3, não foram detectadas outras variantes patogênicas ou VUS que pudessem influenciar no fenótipo observado, mas, em outros casos, a presença de VUS em outros genes foi observada além da variante em TP53. Nesses casos, não é possível desconsiderar completamente a influência de VUS no fenótipo, mesmo que o diagnóstico não possa ser confirmado neste momento.

Outro achado relevante diz respeito à distribuição racial da amostra, em que 76,2% dos participantes se autodeclararam brancos, seguidos por pardos (14,3%) e negros (9,5%). Esse perfil pode refletir tanto a composição demográfica da região estudada quanto desigualdades históricas no acesso a serviços de saúde e testes genéticos no Brasil. Conforme apontado por Achatz e Zambetti (2016)⁸, a alta prevalência da mutação fundadora p.R337H em indivíduos de ascendência europeia está diretamente relacionada ao efeito fundador promovido pelos tropeiros durante a colonização do território brasileiro.

A idade dos pacientes ao diagnóstico variou entre 18 e 67 anos, com média de 45,67 anos. Esses resultados estão de acordo com a literatura⁵, que indica que 50% dos cânceres associados à LFS ocorrem antes dos 40 anos de idade, embora uma proporção significativa também seja diagnosticada na vida adulta tardia. Tais dados reforçam a necessidade de monitoramento contínuo dos portadores da mutação TP53, independentemente da idade, dado que o risco de desenvolver neoplasias persiste ao longo da vida.

A elevada frequência da mutação fundadora p.R337H entre os participantes (80,9%) é consistente com estudos prévios realizados no Brasil^8,9. Achatz e Zambetti (2016)⁸ e Garritano et al. (2010)⁹ relataram que essa mutação é particularmente prevalente nas regiões Sul e Sudeste do país devido a fatores históricos. Além disso, a presença de variantes de novo em uma pequena proporção dos pacientes corrobora estimativas que indicam que de 7% a 20% dos casos de LFS resultam de mutações não herdadas⁵. Este achado ressalta a importância de avaliações genéticas mesmo na ausência de histórico familiar significativo, especialmente em pacientes que preencham critérios clínicos para LFS.

A variante patogênica MUTYH c.734G>A (p.Arg245His) foi identificada no indivíduo F14 em heterozigose. Estima-se que aproximadamente 1% a 2% dos indivíduos de ascendência europeia branca sejam portadores heterozigotos de uma variante patogênica no gene MUTYH²¹. Embora variantes homozigóticas em MUTYH causem polipose associada ao MUTYH e um risco muito aumentado de câncer colorretal, portadores heterozigotos geralmente são assintomáticos, e o aumento de risco para câncer permanece controverso^22-24. Alguns estudos associaram a presença de variantes heterozigóticas em MUTYH com predisposição ao câncer colorretal em idade mais avançada²³. No entanto, análises populacionais amplas não demonstraram associação significativa com risco de câncer colorretal, mama ou endométrio²⁴. Assim, a presença dessa variante provavelmente não explica o fenótipo do indivíduo F14, além de não haver relação conhecida entre variantes no gene MUTYH e o fenótipo da síndrome de Li-Fraumeni, cujas manifestações seguem atribuídas às variantes em TP53.

Embora a LFS seja uma condição amplamente descrita em populações ao redor do mundo, algumas particularidades observadas no contexto brasileiro merecem destaque. A variante p.R337H, praticamente exclusiva da população brasileira e raramente reportada em outros países, reforça a relevância de estudos regionais para a compreensão das especificidades locais da LFS. Além disso, o acesso ao diagnóstico e ao acompanhamento permanece desigual no país, muitas vezes restrito a centros especializados, o que limita o manejo adequado e evidencia a necessidade de políticas públicas que ampliem o aconselhamento e o rastreamento genético²⁵. Apesar das contribuições deste estudo para a caracterização do perfil fenotípico e genotípico da LFS nesta população, ainda existem lacunas importantes, como a ausência de dados sobre o impacto prognóstico da p.R337H e a necessidade de estudos longitudinais e multicêntricos que incluam outras regiões brasileiras. Por fim, garantir maior acesso ao diagnóstico molecular e ao seguimento especializado é fundamental para melhorar os desfechos clínicos e promover equidade no cuidado, lembrando que mesmo indivíduos com resultados negativos ou VUS devem permanecer em acompanhamento, quando preencherem os critérios clínicos, devido à constante evolução da genômica.

 

CONCLUSÃO

Este estudo oferece informações significativas sobre as características fenotípicas e genotípicas de pacientes diagnosticados com a Síndrome de Li-Fraumeni (LFS) na Zona da Mata Mineira e Macrorregião Sul Fluminense. Os achados corroboram pesquisas anteriores, ao mesmo tempo que destacam particularidades regionais que impactam o manejo clínico e o aconselhamento genético desses pacientes.

Um dos principais achados foi a alta prevalência da mutação fundadora TP53 p.R337H, reforçando sua forte associação com a população brasileira. Essa mutação foi identificada em 80,9% da coorte, ressaltando sua relevância genética e histórica. A predominância de mulheres na amostra reforça o dado de que a LFS possui maior penetrância nesse grupo, especialmente em razão do elevado risco de câncer de mama. Tais resultados evidenciam a necessidade de programas de rastreamento direcionado e de detecção precoce para indivíduos portadores dessa mutação.

A maioria dos participantes apresentava histórico pessoal de câncer, com o câncer de mama sendo a neoplasia mais frequente. Esse padrão reitera a importância do aconselhamento genético e do monitoramento contínuo em famílias de risco.

O estudo também revelou possíveis desigualdades no acesso aos serviços de saúde e testes genéticos, refletidas no perfil demográfico da amostra. Embora a maioria dos pacientes tenha ascendência europeia, é fundamental considerar os impactos socioeconômicos sobre a acessibilidade ao diagnóstico genético e ao acompanhamento de longo prazo.

Apesar de suas contribuições, este estudo apresenta limitações, como o tamanho amostral reduzido e sua restrição geográfica. Estudos futuros, incluindo coortes maiores e mais diversas, bem como pesquisas longitudinais, são necessários para aprofundar a compreensão sobre a LFS no Brasil. Expandir o acesso ao aconselhamento genético e implementar programas regionais de rastreamento serão passos cruciais para melhorar os desfechos clínicos de indivíduos afetados.

Em síntese, este estudo amplia o conhecimento sobre a LFS na população brasileira, fornecendo dados relevantes que podem embasar diretrizes clínicas, pesquisas futuras e ações de saúde pública. Os achados destacam a importância da vigilância contínua, da intervenção precoce e do acesso equitativo ao diagnóstico genético e ao cuidado especializado.

 

CONTRIBUIÇÃO DOS AUTORES

As contribuições dos autores estão estruturadas de acordo com a taxonomia (CRediT) descrita abaixo:

Conceptualização, Investigação, Metodologia, Visualização & Escrita - análise e edição: LMF Sobrinho; ESK Fernandes; MO Freitas. Supervisão & Escrita - rascunho original: LMF Sobrinho; ESK Fernandes; MO Freitas; LH Laranja; M Prudente; DN Coelho; MPM Estevam; M Prudente. Validação, Software: LH Laranja. Recursos & Aquisição de Financiamento: não se aplica. Curadoria de Dados & Análise Formal: MO Freitas.

 

COPYRIGHT

Copyright^© 2021 Sobrinho et al. Este é um artigo em acesso aberto distribuído nos termos da Licença Creative Commons Atribuição 4.0 Licença Internacional que permite o uso irrestrito, a distribuição e reprodução em qualquer meio desde que o artigo original seja devidamente citado.

 

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