RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Artigo Original

Repercussões hemodinâmicas fetais detectadas pela dopplerfluxometria e achados histopatológicos em placentas de gestantes infectadas pelo coronavírus

Fetal hemodinamic repercussions detected by doppler flowmetry and histopathological findings in placentas of pregnant women infected with coronavirus

Beatriz Freitas Amaral¹; Esther Silva Villela Ramalho¹; Isadora Duarte Sales¹; Mariah Rodrigues Souza¹; Stella Pires Amorim Barbosa¹; Marcos Murilo Faria²; Heverton Pettersen²; Roberta Duarte da Silva Sales¹; André Luís Canuto¹

1. Faculdade de Medicina de Barbacena, Barbacena, Minas Gerais - Brasil
2. Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais, Belo Horizonte, Minas Gerais - Brasil

Endereço para correspondência

Autor correspondente:

André Luís Canuto
E-mail: alcbarbacena@gmail.com

Resumo

OBJETIVO: Comparar os achados de lesões histológicas placentárias indicativas de má perfusão com o Doppler de artéria umbilical em gestantes positivas para COVID-19.
MATERIAIS E MÉTODOS: Trata-se de um estudo observacional de corte transversal realizado no serviço de obstetrícia do Hospital Santa Casa de Misericórdia de Barbacena por meio de prontuários de gestantes infectadas com COVID-19 com a finalidade de analisar possíveis alterações vasculares placentárias indicativas de má perfusão. Foram realizadas ultrassonografias obstétricas com Doppler de artérias umbilicais e exame anatomopatológico de placentas buscando avaliar eventuais lesões histológicas placentárias relacionadas à COVID-19 na gravidez.
RESULTADOS: Avaliou-se 63 gestantes com idade entre 17 e 40 anos (média de idade 28,98±5,90 anos) e idade gestacional variável (entre 13 semanas e 39,29 semanas.) Todas as mulheres incluídas no estudo foram submetidas a dopplerfluxometria para análise do IP das artérias umbilicais, marcador dopplervelocimétrico da função placentária. Em relação ao IP, foram considerados alterados 30 (52,38%) exames e 33 (47,62%) exames considerados normais (sem alteração). As placentas também foram avaliadas por microscopia seguida de análise do IP comparados aos do anatomopatológico e apresentou diferença estatisticamente significativa. Dos 36 exames histopatológicos alterados, 26 apresentaram alterações no IP das artérias umbilicais. Da mesma forma, observou- se um resultado estatisticamente significativo ao comparar a gravidade de COVID-19 e o resultado anatomopatológico. Das 36 gestantes com anatomopatológico alterado, 28 estavam classificadas no grupo COVID-19 II. E das 27 gestantes com anatomopatológico normal, 19 foram classificadas como COVID-19 I.
CONCLUSÃO: Uma proporção significativa de placentas de gestantes acometidas pela COVID-19, apresenta lesões histopatológicas compatíveis com má perfusão. Tais achados histopatológicos foram associados ao aumento de resistência de fluxo das artérias umbilicais e consequentemente à insuficiência placentária. As alterações podem estar relacionadas à gravidade da doença materna.

Palavras-chave: COVID-19. Gravidez. Patologia. Histologia. Placenta. Dopplerfluxometria. Fetal.

 

INTRODUÇÃO E LITERATURA

A doença altamente contagiosa do coronavírus que surgiu em 2019 (COVID- 19) desencadeou uma grave crise sanitária mundial após um surto de pneumonia grave de etiologia desconhecida em Wuhan, província de Hubei, China. A patologia consiste em ser causada por um vírus zoonótico, o SARS-CoV-2, da ordem Nidovirales, da família Coronaviridae¹. Trata-se do problema de saúde pública de maior impacto nos últimos anos. Mundialmente, o coronavírus afetou mais de 600 milhões de pessoas e o número de óbitos atingiu mais de 6,6 milhões em todo o mundo até janeiro de 20232. No Brasil, foram registradas cerca de 700 mil mortes3. Várias condições foram associadas a um maior risco de desenvolver doença grave: idade avançada, obesidade, diabetes, hipertensão e doença cardiovascular

Em um primeiro momento, não havia associação entre gravidade da doença e gravidez. Com o aparecimento de novas cepas, principalmente as cepas alfas (B.1.1.7), beta (B.1.351), gama (P.1) e delta (B.1.617.2) e mudanças no genoma viral, um número crescente de mulheres grávidas infectadas pelo SARS-CoV-2 passaram a ter natimortos e as gestantes foram incluídas no grupo de maior risco4.

Os pulmões são os órgãos tipicamente afetados, porém, não são os únicos acometidos, visto que uma parcela de indivíduos infectados com COVID-19 grave demostrou manifestações clínicas referentes às lesões cardíacas, hepáticas, do trato digestivo, renais e distúrbios neurológicos. Há, portanto, evidências crescentes que a infecção por COVID-19 também provoca sinais reveladores de lesões placentárias em gestantes5.

A repercussão da infecção por COVID-19 nas gestantes vem merecendo atenção uma vez que, apesar da placenta possuir importante papel como barreira natural para proteger o feto contra vários patógenos que podem infectá-lo durante a gestação, alguns estudos mostram a ocorrência de invasão placentária pelo SARS- CoV-2^6–9.

Como em outras infecções na gravidez, estudos são fundamentais para compreender a patologia placentária na infecção por SARS-CoV-2 e seu impacto nos resultados maternos e perinatais. Nesse sentido, esse trabalho analisou as repercussões hemodinâmicas fetais detectadas pela dopplerfluxometria das artérias umbilicais e os achados histopatológicos em placentas de gestantes infectadas pela COVID-19.

O presente estudo teve como objetivo comparar os achados de lesões histológicas placentárias indicativas de má perfusão com a dopplerfluxometria das artérias umbilicais em gestantes positivas para COVID-19.

 

MATERIAL

Desenho o estudo/população

Realizou-se um estudo observacional de corte transversal, por meio de análise de prontuários. Foram incluídas gestantes diagnosticadas com COVID-19 entre março de 2021 a Outubro de 2022 e admitidas no serviço de obstetrícia do Hospital Santa Casa de Misericórdia de Barbacena, referência em gravidez de alto risco e em atendimento à grávidas infectadas pelo novo coronavírus para macro região de Barbacena.

Foram excluídos os prontuários de gestantes com COVID-19 que não tinham a doença confirmada, as que apresentavam doenças cardiovasculares, outras infecções virais confirmadas, aquelas que não foram submetidas ao Doppler das artérias umbilicais e as que não tinham anatomopatológicos das placentas.

Variáveis do estudo

Foram avaliadas possíveis alterações no Doppler fetal, bem como achados de eventuais lesões histopatológicas placentárias relacionadas à COVID-19 em gestantes.

Na avaliação Doppler velocimétrica da artéria umbilical, o IP (índice de pulsatilidade) tem estrita relação com o pleno funcionamento da placenta, refletindo a proporção de vilosidade coriais que desempenham corretamente as suas funções de trocas gasosas entre a mãe e o feto. Nas situações em que o IP se encontrou abaixo de percentil(P) 95% para idade gestacional, tem-se que entre 75-100% das vilosidades funcionam corretamente. Acima de P95% essa proporção cai para 50-75% das vilosidades. Nos casos de diástole zero, apenas 25-50% das vilosidades realizam as trocas corretamente (falência placentária grave) e na diástole reversa essa proporção possui valor inferior a 25% (acidemia fetal e morbidade neonatal).

Dessa forma, foram coletados do prontuário de pacientes com teste positivo para COVID-19: idade da gestante, idade gestacional, resultados de exames de ultrassonografia obstétrica para avaliação do índice de pulsatilidade das artérias umbilicais ao Doppler e exame histopatológico das placentas. Foi considerado alterado quando o IP ultrapassava o percentil 95 para a idade gestacional (perfusão placentária inadequada) e considerado normal se for abaixo desse percentil (perfusão placentária adequada). A partir da coleta de tais dados e da análise de sinais e sintomas descritos nos prontuários, categorizou-se as grávidas em diferentes grupos a fim de determinar a gravidade da COVID-19.

Tal gravidade foi classificada conforme protocolo do Ministério da Saúde do Brasil4, sendo divididas em 3 grupos. Grupo I (sintomas leves): síndrome Gripal - tosse, dor de garganta ou coriza seguido ou não de: perda de olfato (anosmia), alteração do paladar (ageusia), coriza, diarreia, dor abdominal, febre, calafrios, mialgia, fadiga e cefaleia. Grupo II (sintomas moderados): tosse persistente + febre persistente diária OU tosse persistente + piora progressiva de outro sintoma relacionado à COVID-19, adinamia (falta de força física), prostração, hipotermia (baixa temperatura do corpo), diarreia OU pelo menos um dos sintomas acima + presença de um fator de risco. Grupo III (sintomas graves): síndrome respiratória aguda grave (SRAG) - síndrome gripal que apresente: dispneia/desconforto respiratório OU pressão persistente no tórax OU saturação de O₂ menor que 95% em ar ambiente OU coloração azulada de lábios ou rosto.

 

 

Por meio da coleta placentária das pacientes administradas no presente estudo houve a análise tecidual através da macroscopia óptica convencional, diagnosticando lesões quando existentes em cada uma. Sendo assim, no exame anatomopatológico foram avaliadas a presença das seguintes variáveis: depósito de fibrina intervilosa, intervilosite histiocítica crônica, nós sinciciais, necrose trofoblástica, trombos vasculares. Após esta análise foram considerados alterados aqueles que possuíam achados característicos de má perfusão de acordo com o Consenso de Amsterdam¹⁰, utilizado para as definições de lesões nas placentas de gestantes infectadas no contexto da COVID-19.

Aspectos éticos

O presente estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da Faculdade de Medicina de Barbacena com o número de parecer 5.150.996.

 

MÉTODO

Os dados foram expressos em porcentagem, média ± desvio-padrão ou mediana (intervalo interquartil), quando apropriado. Para verificar se os dados apresentaram padrão de normalidade foi utilizado o teste de Shapiro-Wilk. As comparações das variáveis contínuas foram realizadas utilizando o teste de kruskal- wallis, o qual consiste em comparar mais de dois grupos independentes, de tamanhos iguais ou não, com uma variável de resposta quantitativa. O teste de Mann- whitney, foi realizado para comparação de dois grupos não pareados, verificando-se se pertencem ou não à mesma população.

As variáveis categóricas foram comparadas através do teste qui-quadrado. Os valores de p <0,05 foram considerados estatisticamente significativos. As análises foram realizadas no programa Stata versão 9.2.

 

DISCUSSÃO

Foram avaliadas 63 gestantes, as idades encontradas foram 17 e 40 anos (média de idade 28,98 ± 5,90 anos) e idade gestacional que variou entre 13 semanas e 39,29 semanas.

Tais gestantes foram classificadas de acordo com a gravidade da doença COVID-19 seguindo o Manual de Assistência a Gestante com COVID-19 do Ministério da Saúde – 2020 4 sendo o total de 23 (36,51%) mulheres no grupo I (doença leve), 30 (47,62%) no grupo II (doença moderada) e 10 (15,87%) no grupo III (doença grave).

Todas as pacientes incluídas no estudo foram submetidas a dopplerfluxometria para análise do IP das artérias umbilicais, marcador dopplervelocimétrico da função placentária. Em relação ao IP, 33 (52,38%) exames foram considerados alterados para a idade gestacional e 30 (47,62%) exames considerados normais (sem alteração).

Além disso, as placentas foram avaliadas por macroscopia, seguida de análise histopatológica por patologista, visando detectar áreas de trombos, infartos, corangiose e depósitos de fibrina, sendo os três achados mais encontrados a deposição de fibrina perivilosa, intervilosite e necrose trofoblástica. Os resultados citados demonstram alterações histopatológicas compatíveis com má perfusão e placentite por COVID-19 em 36 placentas (57,14%) e normalidade em 27 placentas analisadas (42,86%).

Na tabela abaixo, estão apresentados os resultados da comparação entre o IP das artérias umbilicais, classificações de gravidade da COVID-19, idade das gestantes e idade gestacional com os achados histopatológicos. Observou-se que os resultados do IP comparados aos dos exames histopatológicos é apresentaram diferença estatisticamente significativa. Dos 36 exames histopatológicos alterados, 26 apresentaram alterações no IP das artérias umbilicais.

Da mesma forma, observou-se um resultado estatisticamente significativo ao comparar a gravidade de COVID-19 e o resultado histopatológico. Das 36 gestantes com exame alterado, 28 estavam classificadas no grupo COVID-19 II (doença moderada). E das 27 gestantes com exame histopatopatológico normal, 19 foram classificadas como COVID-19 I (doença leve). (Tabela 1).

 

 

A tabela 2 demonstra os resultados da comparação entre classificações de gravidade de COVID-19, idade das gestantes e idade gestacional com o IP das artérias umbilicais . Observou-se que a gravidade de COVID-19 comparada ao IP apresentou diferença estatisticamente significativa. Das 30 gestantes com IP alterados, 23 estavam classificadas no grupo COVID-19 II. E das 33 gestantes com IP normal, 21 foram classificadas como COVID-19 I.

 

 

DISCUSSÃO

Alguns vírus, sabidamente, podem atravessar a barreira placentária e infectar diretamente o feto, como o Zika vírus ¹¹, vírus da Rubéola¹², herpes-vírus¹³, e o citomegalovírus¹⁴. Cada um deles com repercussões importantes na patologia placentária e consequências fetais bastante conhecidas. Uma grande preocupação no início da pandemia por COVID-19 foi o efeito do vírus SARS-CoV-2 em mulheres grávidas e as possíveis repercussões fetais. Entender a fisiolopatologia da placenta na infecção por SARS-CoV-2 pode ajudar a comunidade científica no manejo das gestações acometidas e seu impacto nos resultados perinatais¹⁵.

Assim como lesões microvasculares, tromboses e dano alveolar difuso foram encontrados em autópsias pulmonares de pacientes acometidos, vários estudos já demonstraram a associação entre infecção materna por COVID-19 e lesões histológicas placentárias alterando funcional e morfologicamente a placenta^16,17. Como demonstrado nas publicações; esperávamos que lesões com características de dano vascular e má perfusão, semelhantes às encontradas nos pulmões de pacientes acometidos pela COVID-19, seriam também encontradas nas placentas de gestantes infectadas pelo Sars-Cov-2^18–20. As alterações histopatológicas sugestivas de má perfusão placentária, por sua vez, podem resultar em alterações na dopplerfluxometria das artérias umbilicais uma vez que este vaso, ao Doppler, sinaliza a função placentária.

Em relação à gravidade da doença e sua associação com a patologia placentária, pouco está estabelecido na literatura até o momento. No Brasil, o Ministério da Saúde classificou a doença COVID-19 em três grupos: leve, moderado e grave4. Utilizamos a mesma classificação de gravidade para relacionar aos achados histopatológicos da placenta e alterações de fluxo ao Doppler.

Assim, nosso trabalho encontrou, em uma porcentagem das placentas examinadas, lesões histopatológicas compatíveis com má perfusão vascular como: depósitos de fibrina, tromboses vasculares, necrose trofoblástica, corangiose, nós sinciciais e intervilosites. A deposição maciça de fibrina perivilosa, a intervilosite histiocítica crônica e a necrose trofoblástica encontradas, são características do processo de placentite causada pela doença. Tais achados estão de acordo com o Consenso de Amsterdam¹⁰, utilizado para as definições de achados histopatológicos placentários no contexto da COVID-19 e corroboram com um grande estudo publicado recentemente²¹.

Encontramos, ainda, correlação significativa entre as placentas com características histológicas de má perfusão e aumento no IP das artérias umbilicais. O aumento do IP destes vasos, denota aumento de resistência de fluxo vascular caracterizando quadro insuficiência placentária ao diminuir o fluxo sanguíneo nas vilosidades coriais e espaços intervilosos. O comprometimento do fluxo sanguíneo na placenta, em diversas situações clínicas, pode promover danos importantes na gestação como: restrição do crescimento, acidemia fetal, prematuridade, óbito intrauterino e neonatal²².

Durante nossa investigação achados considerados pouco comuns foram encontrados como: trombose maciça e trombo em uma das artérias umbilicais. As duas situações tiveram como desfecho o óbito neonatal. Tais achados nos chamaram a atenção uma vez que a doença COVID-19 tem descrita em sua fisiopatologia o comprometimento do endotélio vascular²³.

Estudos que examinam os efeitos da COVID-19 em placentas de mulheres grávidas ainda são limitados, e os estudos com ultrassom e Doppler são praticamente inexistentes. Encontramos uma única publicação recente onde Soto-Sánchez et.al avalia o Doppler da veia umbilical em gestante com COVID-19²⁴. Em uma outra publicação, o Doppler da artéria umbilical apresentou diástole zero em um feto com restrição de crescimento²⁵. Não encontramos, até o momento, nenhuma publicação que compara os resultados histopatológicos de placentas com o Doppler de artéria umbilical.

Como fatores limitantes da nossa investigação, colocamos a falta de um grupo controle e as pacientes não estarem separadas de acordo com a idade gestacional. Em contrapartida, o fato de serem pacientes hospitalizadas, em sua maioria com doença moderada, apresentando algum grau de dispnéia, desconforto respiratório e/ou saturação de oxigênio menor que 95% em ar ambiente, pode ter favorecido o aparecimento das lesões histológicas placentárias.

O estudo transversal não permite avaliar causalidade, portanto, novos estudos podem ser realizados para correlacionar a patologia vascular placentária, induzida pelo SARS-CoV-2 e resultados perinatais.

 

CONCLUSÃO

Uma proporção significativa de placentas de gestantes acometidas pela COVID-19, apresenta lesões histopatológicas compatíveis com má perfusão. Tais achados histopatológicos foram associados ao aumento de resistência de fluxo das artérias umbilicais e consequentemente à insuficiência placentária. As alterações podem estar relacionadas à gravidade da doença materna.

 

AGRADECIMENTOS

O desenvolvimento deste trabalho de conclusão de curso contou com auxílio de excelentes médicos, dentre eles, gostaríamos de agradecer especialmente a Dra. Roberta Sales por todas as pesquisas, colaboração e disposição no processo de obtenção de dados, além de toda a paciência, acolhimento e ajuda ao longo desses dois anos. Dedicamos esse trabalho à você, com todo carinho, respeito e gratidão.

Também agradecemos imensamente ao Dr. André Canuto, Dr. Marcos Murilo Faria, Dr. Heverton Pettersen e Dra. Leda Marília Fonseca Lucinda pela disponibilidade, orientação e ensinamentos, colaborando para a conclusão deste projeto tão enriquecedor em nossa formação médica.

 

REFERÊNCIAS

1. Wong YP, Khong TY, Tan GC. The Effects of COVID-19 on Placenta and Pregnancy: What Do We Know So Far? Diagnostics. 2021 Jan 8;11(1):94.

2. TRT Portuguese [base de dados na Internet]. Coronavírus última situação (Covid-19) |. [acesso em 2023 May 16]. Disponível em:: https://www.trt.net.tr/portuguese/covid19

3. Brasil. Ministerio da Saúde. Covid-19: situação epidemiológica do Brasil até a SE 18 de 2023 [Internet]. Brasília, Brasil; 2023. [acesso em 2023 May 16]. Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/coronavirus/informes-diarios-covid-19/covid-19-situacao-epidemiologica-do-brasil-ate-a-se-18-de-2023

4. Saúde M DA. ASSISTÊNCIA À GESTANTE E PUÉRPERA FRENTE À PANDEMIA DE COVID-19 2º edição. 2021 [acesso em 2023 May 12]; Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/manual_assistencia_gestante_puer pera_covid-19_2ed.pdf

5. Gao L, Ren J, Xu L, Ke X, Xiong L, Tian X, et al. Placental pathology of the third trimester pregnant women from COVID-19. Diagn Pathol. 2021 Dec 1;16(1):8.

6. Schwartz DA, Morotti D, Beigi B, Moshfegh F, Zafaranloo N, Patanè L. Confirming Vertical Fetal Infection With Coronavirus Disease 2019: Neonatal and Pathology Criteria for Early Onset and Transplacental Transmission of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 From Infected Pregnant Mothers. Arch Pathol Lab Med. 2020 Dec 1;144(12):1451–6.

7. Schwartz DA, Morotti D. Placental pathology of covid-19 with and without fetal and neonatal infection: Trophoblast necrosis and chronic histiocytic intervillositis as risk factors for transplacental transmission of sars-cov-2. Viruses. 2020; 12(11):1308.

8. Penfield CA, Brubaker SG, Limaye MA, Lighter J, Ratner AJ, Thomas KM, et al. Detection of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in placental and fetal membrane samples. Am J Obstet Gynecol Mfm. 2020 Aug;2(3):100133.

9. Dong L, Tian J, He S, Zhu C, Wang J, Liu C, et al. Possible Vertical Transmission of SARS-CoV-2 From an Infected Mother to Her Newborn. JAMA. 2020;323(18):1846–8.

10. Slack JC, Parra-Herran C. Life After Amsterdam: Placental Pathology Consensus Recommendations and Beyond. Surg Pathol Clin. 2022;15(2):175–96.

11. Martines RB, Bhatnagar J, Keating MK, Silva-Flannery L, Muehlenbachs A, Gary J, et al. Notes from the Field: Evidence of Zika Virus Infection in Brain and Placental Tissues from Two Congenitally Infected Newborns and Two Fetal Losses — Brazil, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2019 Feb 10;65(06):1– 2.

12. Brasil. Ministério da Saúde. Sindrome da Rubéola [Internet]. [Acesso em 2023 May 16]. Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/saude-de-a-a-z/s/sindrome-da-rubeola-congenita

13. Smith AE, McKenney A, Rabinowitz L, Das A. Diagnosis of Neonatal Herpes Simplex Infection from the Placenta. Case Rep Pediatr. 2020 Nov 20;2020:1–4.

14. Buxmann H, Hamprecht K, Meyer-Wittkopf M, Friese K. Primary Human Cytomegalovirus (HCMV) Infection in Pregnancy. Dtsch Arztebl Int. 2017 Jan 27;114(4):45-52.

15. Leal CRV, Maciel RAM, Corrêa Júnior MD. SARS-CoV-2 Infection and Placental Pathology. Rev Bras Ginecol Obstet. 2021 Jun 1;43(6):474–9.

16. Salvatore MA, Corsi Decenti E, Bonasoni MP, Botta G, Castiglione F, D'Armiento

1. M, et al. Placental Characteristics of a Large Italian Cohort of SARS-CoV-2- Positive Pregnant Women. Microorganisms. 2022 Jul 1;10(7).

17. Umar S, Petwal S, Joshi C, Raja M, Upreti S. Histomorphological evaluation of placenta in SARS-CoV-2 patients: A cross-sectional study. Indian J Pathol Microbiol. 2022 Oct 1;65(4):860.

18. Arcos Júnior GF, Francisco RPV, Kill B, Peres SV, Gibelli MABC, Ibidi SM, et al. Placental pathological findings in coronavirus disease 2019: Perinatal outcomes. Placenta. 2022 Oct 1;128:23.

19. Arora D, Rajmohan K, Singh S, Nair V, Barui S, Dey M, et al. Correlation between placental histopathology and perinatal outcome in COVID-19. Tzu-Chi Med J. 2022 Jul 1;34(3):329.

20. Zaigham M, Gisselsson D, Sand A, Wikström AK, von Wowern E, Schwartz DA, et al. Clinical-pathological features in placentas of pregnancies with SARS-CoV-

2. 2 infection and adverse outcome: case series with and without congenital transmission. BJOG An Int J Obstet Gynaecol. 2022 Jul 1;129(8):1361–74.

21. Schwartz DA, Avvad-Portari E, Babal P, Baldewijns M, Blomberg M, Bouachba A, et al. Placental Tissue Destruction and Insufficiency From COVID-19 Causes Stillbirth and Neonatal Death From Hypoxic-Ischemic InjuryA Study of 68 Cases With SARS-CoV-2 Placentitis From 12 Countries. Arch Pathol Lab Med. 2022 Jun 1;146(6):660–76.

22. Garg R, Agarwal R, Yadav D, Singh S, Kumar H, Bhardwaj R. Histopathological Changes in Placenta of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-Cov-2) Infection and Maternal and Perinatal Outcome in COVID-19. J Obstet Gynaecol India. 2023 Feb 1;73(1):44.

23. Flaumenhaft R, Enjyoji K, Schmaier AA. Vasculopathy in COVID-19. Blood. 2022 Jul 21;140(3):222–35.

24. Soto-Sánchez EM, López-Gorosabel C, Ibáñez-Santamaría AB, Sánchez- Estévez B, Fuente-Valero JD la, Hernández-Aguado JJ. Placental and Doppler ultrasound findings in pregnant women with SARS-CoV-2 infection. AJOG Glob Reports. 2023 May;3(2):100190.

25. Atypisk svær intrauterin væksthæmning og påvirket placentafunktion efter COVID-19-infektion | Ugeskriftet.dk [Internet]. [acesso em 2023 May 16]. Disponíel em: https://ugeskriftet.dk/videnskab/atypisk-svaer-intrauterin-vaeksthaemning-og-pavirket-placentafunktion-efter-covid-19