RMMG - Revista Médica de Minas Gerais

Volume: 29 e-2024 DOI: http://www.dx.doi.org/10.5935/2238-3182.20190063

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Artigos Convidados

Asma grave em pacientes adultos e pediátricos
Sociedade Mineira de Pneumologia e Cirurgia Torácica (SMPCT) - 2019

ASMA GRAVE EM PACIENTES ADULTOS

Guilherme Freire Garcia1; Evandro Monteiro de Sá Magalhães2; Flávio Mendonça Andrade da Silva3; Gediel Cordeiro Junior4; Márcio Freitas Guimarães5; Marina Andrade Lima6,7; Bruno Horta Andrade4,8

ASMA GRAVE EM PACIENTES ADULTOS E PEDIÁTRICOS

Cássio da Cunha Ibiapina9;Cláudia Ribeiro de Andrade9; Cristina Gonçalves Alvim9; Laura Maria de Lima Belizário Facury Lasmar9; Monica Versiani Nunes de Pinheiro Queiroz9

1. Santa Casa de Belo Horizonte e FHEMIG
2. Universidade Federal de Alfenas MG
3. Santa Casa de Belo Horizonte
4. Hospital Júlia Kubitschek -FHEMIG
5. PAM Campos Sales, Prefeitura de Belo Horizonte
6. Hospital Dia do Pulmao: Departamento de Pesquisas Clínicas, Blumenau-SC ,
7. Comisssão de Asma da SBPT
8. Hospital das Clínicas da UFMG
9. Grupo de Pneumologia Pediátrica do Hospital da Clínicas da UFMG

 

ASMA GRAVE EM PACIENTES ADULTOS

INTRODUÇÃO / RACIONAL

Este documento é uma revisão do protocolo de asma grave da SMPCT de 2015, que se fez necessária devido à atualização de avanços em pesquisas, principalmente em fenotipagem/genotipagem e terapêutica da asma grave, além de asma grave na pediatria.

A maioria da publicações relata que 5% a 10% dos asmáticos podem apresentar asma grave. Porém, levantamento na Holanda encontrou uma prevalência menor, de 3,6% ou 10,4/10000 habitantes, que parece ser mais próximo da realidade.1,2

Este protocolo tem como população alvo os pacientes com asma grave, adultos e pediátricos, conforme definições de asma grave da"International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma" de 2014 e GINA 2018.1,3

Seus potenciais utilizadores são especialistas em doenças respiratórias que lidam com asma grave, e que devem ser os responsáveis pela aplicação do protocolo, e também clínicos gerais, pediatras, médicos de cuidados primários, enfermeiros, fisioterapeutas e outros profissionais da saúde.

É aconselhável consulta com um especialista em asma nos seguintes casos: asma de difícil diagnóstico, suspeita de asma ocupacional, asma persistente não controlada com exacerbações frequentes, asma com risco de morte, eventos adversos significativos ou suspeita de subtipos de asma grave.4

Este documento não tem a intenção de instituir um tratamento padronizado, mas estabelecer bases racionais para decisões em pacientes com asma grave, pois as recomendações não conseguem abranger toda a complexidade do julgamento clínico em casos individuais.

Os autores recomendam sua revisão e atualização no período máximo de 3 anos, ou, se necessário, em tempo menor.

 

SIGLAS

 

DEFINIÇÃO DE ASMA GRAVE

1- DEFINIÇÕES1,3

PREENCHIDAS AS CONDIÇÕES ACIMA, A ASMA GRAVE É DEFINIDA POR PELO MENOS UM CRITÉRIO DE NÃO CONTROLE, A SEGUIR:

ATENÇÃO

Tratamento inadequado devido ao acesso dificultado à medicação, à não adesão ao tratamento, o uso incorreto de dispositivos inalatórios, a ausência de controle ambiental ou presença de comorbidades são as condições mais comuns para a persitência dos sintomas de asma. Alertamos que este protocolo não se aplica a estes pacientes e, antes de classificar um paciente como asma grave, deve-se verificar exaustivamente a técnica inalatória, adesão à medicação, comorbidades como refluxo gastroesofágico, rinossinusite, obesidade, tabagismo, síndrome de apneia do sono, além da exposição persistente a sensibilizantes domiciliares ou profissionais.1,3,4

 

 

FLUXOGRAMA NO MANEJO DA ASMA GRAVE

 

 

 

 

 

 

Os níveis de IgE e eosinófilos periféricos considerados neste fluxograma são os especificados nas tabelas de indicação de cada produto (ver tabelas de tratamento).

Aproximadamente um terço dos pacientes apresenta superposição de fenótipos TH2 alto, alérgico e eosinofílico (tem indicação de anti-Ige ou Anti-IL5*). Recomendase considerar: custo do tratamento, que pode variar com a dose e intervalo de aplicação da droga; aplicação subcutânea (benralizumabe, mepolizumabe, omalizumabe) ou intravenosa (reslizumabe); preditores de resposta, segurança e efetividade em estudos de longo prazo; preferência do paciente.

*No momento não existem estudos diretos compativos entre drogas anti-IgE e anti-IL5, ou entre os anti-IL5

Se houver falha com uma classe de biológicos, a outra classe pode ser utilizada como tentativa terapêutica.

 

DIAGNÓSTICO DE ASMA1

• A história clínica: dispneia, tosse, sibilos, opressão torácica e despertares noturnos.

• A confirmação de limitação reversível ao fluxo aéreo deve ser feita por espirometria, com curvas ins e expiratórias, antes e após uso de broncodilatador.

• Volumes pulmonares, difusão de monóxido de carbono e teste de exercício e broncoprovocação podem ser realizados após avaliação caso a caso, se houver inconsistência entre história, quadro clínico e espirometria, levantando a suspeita de um diagnóstico alternativo.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE ASMA GRAVE1

Existem várias entidades frequentemente confundidas com asma em adultos, que podem demandar propedêutica específica:

• Disfunção de cordas vocais

• DPOC

• Hiperventilação com ataques de pânico

• Bronquiolite obliterante

• Insuficiência cardíaca congestiva

• Reação a drogas (ex: inibidores de ECA, AAS, AINH, betabloqueadores)

• Bronquiectasias/Fibrose cística

• Pneumonia de hipersensibilidade

• Síndromes hipereosinofílicas

• Embolia pulmonar

• Traqueobronquite herpética

• Lesão endobrônquica ou corpo estranho

• Aspergilose broncopulmonar alérgica

• Traqueobroncomalácia adquirida

• Síndrome de Churg-Strauss

 

OTIMIZAÇÃO DA TERAPÊUTICA1

Diferenciar asma grave de quadros mais leves tratados inadequadamente, com otimização do tratamento

1. Controle da exposição ambiental e profissional;

2. Adesão ao tratamento;

3. Uso correto da medicação inalatória;

4. Terapia de dose alta de CI em altas doses + LABA/+antileucotrienos/teofilina- verificar prescrição correta, adesão e persistência dos sintomas apesar do uso correto destas medicações;

5. Verificar controle da asma por questionários ACQ, ACT, ou critérios do GINA/NAEPP.1,4,5

 

 

 

 

O escore do questionário é calculado a partir da soma dos valores de cada questão, de 1 a 5 pontos 4

20-25 = asma bem controlada
16-19 = asma parcialmente controlada
5-15 = asma não controlada

Variação de 3 pontos considerada clinicamente significativa

6. Tratamento de comorbidades e fatores relacionados, discriminados abaixo:1,7

• Rinossinusite e polipose nasal (75-80%)

• Doença do refluxo gastroesofágico sintomática (60-80%)

• Ansiedade, depressão (25-49%)

• Disfunção das cordas vocais

• Obesidade

• Tabagismo

• Síndrome da apneia obstrutiva do sono

• Síndrome de hiperventilação alveolar crônica

• Influência hormonal: período pré-menstrual, menarca, menopausa, distúrbios da tireoide

• Drogas: aspirina, anti-inflamatórios não hormonais, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina

OBS: Após avaliação sistematizada por serviço especializado, 30 a 50% dos pacientes encaminhados para avaliação apresentam asma grave.1

 

SELEÇÃO DE PACIENTES BASEADA EM FENÓTIPOS E ENDÓTIPOS

 

 

A tentativa de fenotipagem na asma se iniciou com os conceitos de asma extrínsica e intrínsica, evoluindo para a fenotipagem baseada em fatores causais e características clínicas. Atualmente, grandes estudos sistematizados de fenotipagem em asma grave têm identificado grupos de pacientes com asma grave com características similares.9-11

Estudos fenotípicos podem ou não estar associados aos mecanismos biológicos (endótipos) que podem guiar a terapia personalizada.

O objetivo a alcançar com o desenvolvimento das pesquisas é derivar fenótipos clínicos que claramente traduzam endótipos biológicos, sem exames excessivos e visando melhor precisão terapêutica.12,13

NESTE PROTOCOLO ADOTAMOS A CLASSIFICAÇÃO DE FENÓTIPOS CLÍNICOS E ENDÓTIPOS QUE PODEM NOS GUIAR POR BIOMARCADRES SIMPLES E CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS A POSSIBILIDADES TERAPÊUTICAS NA ASMA GRAVE.

Tendo como base os mecanismos moleculares que apoiam vias patológicas distintas na asma grave e possibilidades de intervenção terapêutica, adotamos os conceitos:

-Asma grave com endótipo T2 alto, que significa asma com vias inflamatórias dependentes das interleucinas IL4, IL5 e IL13, com mecanismo de produção pela via alérgica dos linfócitos TH2 ou pela imunidade inata através de ILC2, IL33 e resultando na produção de ige e/ou inflamação eosinofílica.

-Asma com endótipo T2 baixo, que signifca asma com vias inflamatórias dependentes da imunidade inata, através da IL17, TNF alfa, resultando em inflamação não eosinofílica e não alérgica (inflamação neutrofílica ou paucigranulocítica.

Estes dois endótipos podem ser identificados pelos biomarcadores: dosagem de eosinófilos periféricos e no escarro, IGe sérica e asma alérgica, citometria do escarro induzido, e também por dosagem de feno e periostina. O fenótipo T2 baixo é identificado como todo aquele que não é T2 alto. Recomendam-se dosagens repetidas de eosinófilos periféricos e/ou feno na ausência do uso de co.3

 

 

 

 

OPÇÕES TERAPÊUTICAS EM ASMA GRAVE

(considerar que paciente já está em tratamento nos passos 4 ou 5 do GINA- Quadro I)

 

TERAPIAS ESTABELECIDAS

CORTICOIDES

 

 

Obs: As doses altas são arbitrárias, podendo levar a eventos adversos em uso prolongado

1- Doses altas de corticoides inalatórios estão recomendadas somente em tentativa terapêutica por 3 a 6 meses quando o controle da asma não pode ser alcançado por LABA/doses médias de CI associado a um terceiro controlador (teofilina ou montelucaste).

2-Usar espaçador de grande volume, de preferência.

3- Eventos adversos de CI em altas doses: rouquidão, faringite, candidíase e tosse, adelgaçamento cutâneo, equimoses e raramente supressão adrenal. Sugere-se acompanhamento do peso, glicemia, níveis pressóricos, glaucoma e densidade óssea, além da curva de crescimento em crianças.

Em até 30% dos pacientes com asma grave, os corticoides orais são necessários, para manter um controle mínimo da asma, em doses baixas (< 7,5 mg de prednisona ou equivalente). Estão relacionados a graves eventos adversos, como fraturas, catarata, supressão da adrenal, ganho de peso, hipertensão arterial e hiperglicemia, que devem ser monitorados durante uso prolongado.1,4

BETA 2 AGONISTAS DE AÇÃO PROLONGADA

Devem sempre ser utilizados em combinação com corticoides inalatórios, após etapa 3 do GINA

 

 

ANTILEUCOTRIENO E TEOFILINA

Montelucaste e teofilina de liberação prolongada em baixas doses são opções controladoras da asma, porém menos eficazes que LABA e CI.4

ANTIMUSCARÍNICO DE LONGA AÇÃO (TIOTRÓPIO)

A adição de tiotrópio a pacientes em uso de altas doses de LABA e CI mostrou aumento do VEF1, diminuição da medicação de resgate e discreta diminuição das exacerbações (1 e 10). Sua recomendação é baseada em estudos comprovando sua eficácia em asma grave, apesar de controvérsias.19-21

 

 

MACROLÍDEOS NA ASMA

 

 

ANTICORPO MONOCLONAL ANTI-IGE (OMALIZUMABE):

Em asmáticos alérgicos graves, deve ser considerado um teste terapêutico com omalizumabe, em pacientes com dosagem de IgE sérica de 30 a 1500 UI/ml.1,4 A avaliação do resultado deve levar em conta o controle da asma, diminuição das exacerbações e hospitalizações por asma, utilização de serviços de urgência e qualidade de vida. Após 4 meses de uso, o paciente deve ser reavaliado, devendo ser mantido apenas nos que obtiveram resposta favorável.23 Outros efeitos descritos foram a dimiuição da utilização de corticoides inalatórios e corticoide oral.23-25

O uso de omalizumabe durante a gravidez ou amamentação deve ser recomendado apenas se claramente necessário (categoria B).26

Melhores respondedores (OR: 2,25) são aqueles com pelo menos uma das seguintes características: uso de budesonida> 800 mcg/dia, frequentes visitas a pronto-socorro, função pulmonar ruim (VEF1< 65%), e hospitalizações no ano anterior.27,28 A eosinofilia não foi preditiva de resposta em estudo retrospectivo (redução na taxa de exacerbações), porém a eosinofilia > 300 cell/mm³ e asma mais severa foram preditores de resposta em análise agrupada de dois estudos pivotais.28,29

O tempo ideal de tratamento com omalizumabe é desconhecido. Alguns estudos pequenos mostraram que alguns pacientes mantiveram os benefícios alcançados com o uso de omalizumabe por seis anos, e permaneceram estáveis após três anos de suspensão da droga.30 Estudo recente, que avaliou a retirada de omalizumabe em pacientes que estavam em uso contínuo do mesmo por pelo menos 5 anos, e seguiu este pacientes ao longo de um ano após a retirada, mostrou que estes pacientes tiveram pior controle da asma e um número maior de exacerbações, o que representa uma diferença relativa de 40,1%.31

ANTICORPOS ANTI-INTERLEUCINA 5 (MEPOLIZUMABE E RESLIZUMABE) E ANTIRRECEPTOR DE INTERLEUCINA 5 (BENRALIZUMABE)

A terapia anti-IL5 está sendo incorporada em protocolos internacionais, havendo diminuição pela metade das exacerbações por asma. Estas drogas tiveram perfil de segurança satisfatório em estudos clínicos.

O mepolizumabe é um anticorpo recombinante humanizado, que se liga à IL5 evitando sua ligação ao receptor dos eosinófilos, inibindo a proliferação, maturação. Seu efeito parece ser independente do estado de atopia do indivíduo.

O benralizumabe é um anticorpo recombinante IgG que se liga com alta afinidade ao receptor IL5, inibindo a proliferação e ativação de eosinófilos, induzindo apoptose e depleção dos eosinófilos por mecanismo citotóxico.

O reslizumabe, anticorpo anti-IL5, foi recentemente aprovado no Brasil, porém ainda não está disponível para uso.

 

 

 

 

 

 

TERAPIA EM PACIENTES COM ENDÓTIPO T2 BAIXO7,13,45

Neste grupo estão incluídos os fenótipos inflamatórios neutrofílico e paucigranulocíticos, identificados pela citologia de escarro. Podem corresponder a 50% dos pacientes com asma grave. Quando não se dispõe de citometria de escarro, este fenótipo pode se inferido por contagem periférica baixa de eosinófilos, IgE total baixo, fenótipo clínico não alérgico, FENO e periostina baixos.

Até o momento, não há terapia específica para pacientes com estes fenótipos/genótipos.

Pede-se considerar o tratamento de condições associadas a inflamação não T2, incluindo exposição a fumaça de cigarro, infecções, irritantes, poluentes ou alteração do microbioma. Estratégias não farmacológicas podem ser consideradas.

Terapias não farmacológicas para asma grave

 

 

 

 

 

 

APÊNDICE I - SUGESTÕES OPERACIONAIS PARA FORMAÇÃO DE UM CENTRO DETRATAMENTO DE ASMA GRAVE

PESSOAL

Equipe multidisciplinar sugerida e suas funções no ambulatório de asma grave.52,53

(Esta equipe deve ser dimensionada de acordo com disponibilidade de cada serviço)

Equipe médica: Pneumologista/Alergologista com experiência e treinamento no manejo de asma grave com objetivos bem definidos: confirmação do diagnóstico, avaliação de fatores agravantes e comorbidades, avaliar aderência e maximizar nível de tratamento, programar tratamento adicional individualizado. Médicos de apoio: otorrinolaringologista, gastroenterologista, radiologista, psiquiatra, endocrinologista, reumatologista.

Equipe de enfermagem

Enfermagem especializada na gestão de doença crônica de alta complexidade com capacitação e educação no manejo de asma:

Avaliação de sintomas (aplicação de questionários de sintomas asma e qualidade de vida)

Avaliação de pico de fluxo expiratório

Uso adequado de dispositivos inalatórios

A. Conhecimento em planos de automanejo da doença

B. Conhecimento em monitoramento de adesão ao tratamento

C. Aconselhamentos em fatores desencadeantes, controle de ambiente, cessação de tabagismo.

D. Monitoramento durante administração de biológicos, incluindo abordagem da anafilaxia.

1. Laboratórios com especialistas em: realização de provas função pulmonar básicas. Quando disponível no serviço, realização de provas pulmonares avançadas, realização de exame de escarro induzido, medida FENO.

2. Outros profissionais de apoio:

A. Fonoaudiólogo: manejo de disfunção de cordas vocais

B. Nutricionista: manejo da obesidade

C. Fisioterapeuta respiratório: reabilitação

D. Psicólogos: manejo dos estados de ansiedade e tabagismo

E. Farmacêutico (fornecimento da medicação, conferência na adesão da medicação, armazenamento e disponibilização de imunobiológicos).

F. Assistente social (treinado em gestão da clínica, avaliar ambiente social e domiciliar, verificar motivos de não adesão e assiduidade às consultas)

G. Setor administrativo e gestão: programação, correspondência, encaminhamentos e contrarreferência a serviços de apoio credenciados, sistema de dados e estatística.

 

APÊNDICE II - PARCERIA MÉDICOPACIENTE

A parceria médico paciente é uma dos pilares no tratamento da asma4,54

Quanto aos profissionais da saúde, é necessário um planejamento de educação continuada para garantir o diagnóstico e a abordagem terapêutica adequada.

Quanto aos pacientes asmáticos, são necessárias informações para facilitar o reconhecimento dos sintomas, o conhecimento dos fatores desencadeantes e de como evitálos, e a sua participação ativa no tratamento.

Procurar medidas para garantir a adesão dos pacientes a pelo menos 80% das doses prescritas e estabelecer um plano de ação escrito para o asmático são fatores importantes no controle do asmático grave. Segue abaixo o modelo de plano de ação escrito e individualizado da SBPT.54

 

APÊNDICE III -

 

REFERÊNCIAS

1. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343-73.

2. Hekking PP, Wener RR, Amelink M, Zwinderman AH, Bouvy ML, Bel EH. The prevalence of severe refractory asthma. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(4):896-902. DOI: 10.1016/j.jaci.2014.08.042

3. Global Initiative For Asthma (GINA). Difficult-to-treat & severe asthma in adolescents and adult patients. Diagnosis and Management: A GINA pocket guide for healt professionals [Internet]. 2018; Available from: https://ginasthma.org/wpcontent/uploads/2018/11/GINA-SA-FINAL-wms.pdf

4. Initiative G, Strategy G, Management A. AT ER - D Global Strategy for Asthma Management and Prevention IS AT ER - D; 2018.

5. Bayetto K, Logan RM. Sjögren's syndrome: a review of aetiology, pathogenesis, diagnosis and management. Aust Dent J. 2010;55 Suppl 1:39-47.

6. Roxo JP, Ponte EV, Ramos DC, Pimentel L, D'Oliveira Júnior A, Cruz AA. Portuguese-language version of the Asthma Control Test. J Bras Pneumol. 2010;36(2):159-66.

7. Tay TR, Hew M. Comorbid "treatable traits" in difficult asthma: Current evidence and clinical evaluation. Allergy. 2018;73(7):1369-82.

8. Tabatabaian F, Ledford DK, Casale TB. Biologic and New Therapies in Asthma. Immunol Allergy Clin North Am. 2017;37(2):329-43.

9. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012;18(5):716-25. DOI: 10.1038/nm.2678

10. Moore WC, Bleecker ER, Curran-Everett D, Erzurum SC, Ameredes BT, Bacharier L, et al.; National Heart, Lung, Blood Institute's Severe Asthma Research Program. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute's Severe Asthma Research Program. J Allergy. 2007;119(2):405-13.

11. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE, Berry MA, Thomas M, Brightling CE, et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med. 2014;178(3):218-24.

12. Robinson D, Humbert M, Buhl R, Cruz AA, Inoue H, Korom S, et al. Revisiting Type 2-high and Type 2-low airway inflammation in asthma: current knowledge and therapeutic implications. Clin Exp Allergy. 2016;47(2):161-75.

13. Fitzpatrick AM, Moore WC. Severe Asthma Phenotypes - How Should They Guide Evaluation and Treatment? J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(4):901-8. DOI: 10.1016/j. jaip.2017.05.015

14. Israel E, Reddel HK. Severe and Difficult-to-Treat Asthma in Adults. N Engl J Med. 2017;377(10):965-76. DOI: 10.1056/ NEJMra1608969

15. Price D, Small I, Haughney J, Ryan D, Gruffydd-Jones K, Lavorini F, et al. Clinical and cost effectiveness of switching asthma patients from fluticasone-salmeterol to extra-fine particle beclometasone-formoterol: a retrospective matched observational study of real-world patients. Prim Care Respir J. 2013;22(4):439-48. DOI: 10.4104/pcrj.2013.00088

16. Thongngarm T, Silkoff PE, Kossack WS, Nelson HS. Hydrofluoroalkane-134A beclomethasone or chlorofluorocarbon fluticasone: effect on small airways in poorly controlled asthma. J Asthma. 2005;42(4):257-63.

17. Price D, Thomas M, Haughney J, Lewis RA, Burden A, von Ziegenweidt J, et al. Real-life comparison of beclometasone dipropionate as an extrafine- or larger-particle formulation for asthma. Respir Med. 2013;107(7):987-1000.

18. Sonnappa S, McQueen B, Postma DS, Martin RJ, Roche N, Grigg J, et al. Extrafine Versus Fine Inhaled Corticosteroids in Relation to Asthma Control: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Real-Life Studies. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):907-15.e7. DOI: 10.1016/j.jaip.2017.07.032

19. Casale TB, Bateman ED, Vandewalker M, Virchow JC, Schmidt H, Engel M, et al. Tiotropium Respimat Add-on Is Efficacious in Symptomatic Asthma, Independent of T2 Phenotype. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):923-35.e9. DOI: 10.1016/j.jaip.2017.08.037

20. Rodrigo GJ, Castro-Rodríguez JA. What is the role of tiotropium in asthma?: a systematic review with metaanalysis. Chest. 2015;147(2):388-96.

21. Sobieraj DM, Baker WL, Nguyen E, Weeda ER, Coleman CI, White CM, et al. Association of Inhaled Corticosteroids and Long-Acting Muscarinic Antagonists With Asthma Control in Patients With Uncontrolled, Persistent Asthma: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2018;319(14):1473-84.

22. Gibson PG, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, James AL, et al. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017;390(10095):659-68. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31281-3

23. Humbert M, Beasley R, Ayres J, Slavin R, Hébert J, Bousquet J, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005;60(3):309-16.

24. Niven RM, Saralaya D, Chaudhuri R, Masoli M, Clifton I, Mansur AH, et al. Impact of omalizumab on treatment of severe allergic asthma in UK clinical practice: a UK multicentre observational study (the APEX II study). BMJ Open. 2016;6(8):e011857.

25. Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(1):CD003559.

26. Novartis Biociência. XOLAIR® (omalizumabe) 150 mg de pó para solução injetável. VPS8 = Xolair Bula Profissional [Internet]. Available from: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=10983362015&pIdAnexo=3005374

27. Fitzgerald JM, Lemiere C, Lougheed MD, Ducharme FM, Dell SD, Ramsey C, et al. Recognition and management of severe asthma: A Canadian Thoracic Society position statement. Can J Respir Crit Care Sleep Med. 2017;1(4):199-221.

28. Casale TB, Chipps BE, Rosén K, Trzaskoma B, Haselkorn T, Omachi TA, et al. Response to omalizumab using patient enrichment criteria from trials of novel biologics in asthma. Allergy. 2018;73(2):490-7.

29. Humbert M, Taillé C, Mala L, Le Gros V, Just J, Molimard M; STELLAIR investigators. Omalizumab effectiveness in patients with severe allergic asthma according to blood eosinophil count: the STELLAIR study. Eur Respir J. 2018;51(5):pii:1702523. DOI: 10.1183/13993003.02523-2017

30. Nopp A, Johansson SG, Adédoyin J, Ankerst J, Palmqvist M, Oman H. After 6 years with Xolair; a 3-year withdrawal follow-up. Allergy. 2010;65(1):56-60.

31. Ledford D, Busse W, Trzaskoma B, Omachi TA, Rosén K, Chipps BE, et al. A randomized multicenter study evaluating Xolair persistence of response after long-term therapy. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(1):162-9.e2.

32. Farne HA, Wilson A, Powell C, Bax L, Milan SJ. Anti- IL5 therapies for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2017;9:CD010834.

33. Pavord ID, Korn S, Howarth P, Bleecker ER, Buhl R, Keene ON, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380(9842):651-9. DOI: 10.1016/S0140- 6736(12)60988-X

34. Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, Prazma CM, Keene ON, Yancey SW, et al.; SIRIUS Investigators. Oral Glucocorticoid- Sparing Effect of Mepolizumab in Eosinophilic Asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1189-97. DOI: 10.1056/NEJMoa1403291

35. Khatri S, Moore W, Gibson PG, Leigh R, Bourdin A, Maspero J, et al. Assessment of the long-term safety of mepolizumab and durability of clinical response in patients with severe eosinophilic asthma. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1742-1751.e7. DOI: 10.1016/j. jaci.2018.09.033

36. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, Brusselle GG, FitzGerald JM, Chetta A, et al.; MENSA Investigators. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1198-207.

37. Chupp GL, Bradford ES, Albers FC, Bratton DJ, Wang-Jairaj J, Nelsen LM, et al. Efficacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma ( MUSCA ): a randomised , double-blind, parallel-group, multicentre, phase 3b trial. Lancet Respir. 2017;5(5):390-400. DOI: 10.1016/S2213-2600(17)30125-X

38. Gunsoy NB, Cockle SM, Yancey SW, Keene ON, Bradford ES, Albers FC, et al. Evaluation of Potential Continuation Rules for Mepolizumab Treatment of Severe Eosinophilic Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):874-82.e4. DOI: 10.1016/j.jaip.2017.11.026

39. Bousquet J, Brusselle G, Buhl R, Busse WW, Cruz AA, Djukanovic R, et al. Care pathways for the selection of a biologic in severe asthma. Eur Respir J. 2017;50(6):pii:1701782. DOI: 10.1183/13993003.01782-2017

40. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Asthma: diagnosis, monitoring and chronic asthma management; 2017 [Internet]. Avaiable from: https://www.nice.org.uk/guidance/ng80

41. Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P, Papi A, Weinstein SF, Barker P, et al.; SIROCCO study investigators. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10056):2115-27.

42. FitzGerald JM, Bleecker ER, Nair P, Korn S, Ohta K, Lommatzsch M, et al.; CALIMA study investigators. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebocontrolled phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10056):2128-41.

43. Nair P, Wenzel S, Rabe KF, Bourdin A, Lugogo NL, Kuna P, et al.; ZONDA Trial Investigators. Oral Glucocorticoid- Sparing Effect of Benralizumab in Severe Asthma. N Engl J Med. 2017;376(25):2448-58.

44. Food and Drugs Administration. CINQAIR® (reslizumab) injection, for intravenous use Initial U.S. Approval: 2016. [Internet]. Reference ID: 3906489. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/761033lbl.pdf

45. Taylor SL, Leong LEX, Choo JM, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, et al. Inflammatory phenotypes in patients with severe asthma are associated with distinct airway microbiology. J Allergy Clin Immunol. 2017;141(1):94-103. e15. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.03.044

46. Hall C, Nici L, Sood S, ZuWallack R, Castro M. Nonpharmacologic Therapy for Severe Persistent Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(4):928-35. DOI: 10.1016/j.jaip.2017.04.030

47. Peters U, Dixon AE, Forno E. Obesity and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(4):1169-79. DOI: 10.1016/j. jaci.2018.02.004

48. Scott HA, Wood LG, Gibson PG. Role of Obesity in Asthma: Mechanisms and Management Strategies. Curr Allergy Asthma Rep. 2017;17(8):53.

49. Castro CM, Rubin RAS, Laviolette LM. Effectiveness and Safety of Bronchial Thermoplasty in the Treatment of Severe Asthma. J Asthma. 2010;47(4):490.

50. Wechsler ME, Laviolette M, Rubin AS, Fiterman J, Lapa e Silva JR, Shah PL, et al.; Asthma Intervention Research 2 Trial Study Group. Bronchial thermoplasty: Long-term safety and effectiveness in patients with severe persistent asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014;132(6):1295-302.

51. Zervas E, Samitas K, Papaioannou AI, Bakakos P, Loukides S, Gaga M. An algorithmic approach for the treatment of severe uncontrolled asthma. ERJ Open Res. 2018;4(1):pii:00125- 2017. DOI: 10.1183/23120541.00125-2017

52. McDonald VM, Vertigan AE, Gibson PG. How to set up a severe asthma service. Respirology. 2011;16(6):900-11.

53. Giavina-Bianchi P, Aun MV, Bisaccioni C, Agondi R, Kalil J. Difficult-to-control asthma management through the use of a specific protocol. Clinics (São Paulo). 2010;65(9):905-18.

54. Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Diretrizes as Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia para Asma. J Bras Pneumol. 2012;38(Suppl. 1):S1-46.

 

 


Sessão Especial

 

 

ASMA GRAVE EM PACIENTES ADULTOS E PEDIÁTRICOS

INTRODUÇÃO

O presente protocolo aborda o tratamento da asma grave em crianças acima de seis anos de idade e adolescentes, alinhada à definição do "International European Respiratory Society/American Thoracic Society guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma" (ERS/ATS) de 2014.1 Poderá ser utilizado por profissionais da saúde que tratam desses pacientes tais como pediatras, pneumologistas pediátricos e de adultos, clínicos gerais, médicos da atenção primária à saúde, assim como profissionais da enfermagem, fisioterapia, psicologia, nutrição, dentre outros.

Cautela e visão crítica são fundamentais para não extrapolar o tratamento da asma grave sugerido para os adultos para as crianças e adolescentes. A Sociedade Mineira de Pneumologia e Cirurgia Torácica reconhece essas premissas e inclui nessa versão o protocolo direcionado para asma grave pediátrica.

Como em adultos, as crianças e adolescentes com asma grave são minoria. No entanto, a asma grave nessa faixa etária é diferente em vários aspectos. Entre as diferenças, destacam-se:

O papel das citocinas tipo 2 não está bem definido.2

O predomínio da inflamação mediada por Th2 é controversa.3

Os eosinófilos no sangue periférico raramente têm relação com eosinófilos nas vias aéreas.3

A exposição aos efeitos adversos do tratamento é mais preocupante.

As exacerbações que ameaçam a vida e prejudicam a qualidade de vida são comuns.

Há risco de morte prematura.

O comprometimento do desenvolvimento pulmonar e a perda permanente da função pulmonar podem ocorrer.1,4

Em relação aos adolescentes com asma grave, cabe ressaltar o desafio de tratá-los pelas características dessa fase da vida, pois podem negar a doença, subestimar sua gravidade, negligenciar seu tratamento, e, consequentemente, ter maior risco para exacerbações graves e fatais.5

De forma similar aos adultos, antes de diagnosticar asma grave na faixa pediátrica, é imprescindível realizar o diagnóstico da doença, assegurar-se que a técnica inalatória esteja correta, o dispositivo esteja adequado e a adesão garantida. Além disso, deve-se identificar os fatores desencadeantes, o contexto familiar, social, emocional e buscar o controle da exposição ambiental e das comorbidades.2,6

Pacientes com asma grave devem idealmente ser referenciados para serviços especializados, preferencialmente compostos por equipe multiprofissional em atenção compartilhada com a atenção primária e secundária.

Finalmente, tratar adequadamente crianças e adolescentes com asma grave é fundamental para melhorar sua qualidade de vida, evitar o óbito, minimizar riscos futuros e a perda da função pulmonar ao longo do tempo.7.

 

DEFINIÇÃO DE ASMA GRAVE

Segundo a ERS/ATS, a definição de asma grave deve ser reservada aos pacientes com asma grave refratária, ou seja, que necessitam de altas doses de corticoide inalado (Quadro 4) associado a outro medicamento de manutenção para ficarem controlados e naqueles cuja resposta ao tratamento das comorbidades é incompleta.

Segundo a ERS/ATS, o paciente com asma grave é considerado não controlado se apresentar pelo menos uma das características listadas no Quadro 1, com algumas observações adicionais.

 

 

DIAGNÓSTICO DE ASMA GRAVE

O diagnóstico de asma é clínico e funcional (vide página 6, do Protocolo de asma grave em adultos), mas identificar o paciente com asma grave é mais complexo e demanda tempo de seguimento.

A Figura 1 propõe um fluxograma para avaliação dos pacientes com asma que não se controlam. Entretanto, é possível haver sobreposições entre essas categorias.2

 


Figura 1. Fluxograma para diagnóstico de asma grave em crianças e adolescentes - Adaptado de Bush et al.2

 

• Asma difícil é a que se relaciona ao contexto social e familiar como dificultadores do tratamento, incluindo também a dificuldade de adesão e erros na técnica inalatória.

A técnica inalatória e a taxa de adesão devem ser revistas em cada consulta. Na avaliação interdisciplinar dos pacientes não responsivos ao tratamento, a visita domiciliar da equipe de enfermagem demonstrou que, mesmo em pacientes utilizando medicação há muitos anos, havia erros críticos na técnica inalatória e falhas na adesão.11

Portanto, segundo a ERS/ATS recomenda-se que a definição seja realizada após 6 meses de acompanhamento do paciente, assegurando-se que esteja com medicamentos de controle e que a busca pela dose mínima eficaz tenha sido realizada. No Brasil, como em outros centros que tratam pacientes com asma grave,2 foi possível reduzir as doses dos medicamentos em muitos pacientes. Apenas cerca de 30% das crianças e adolescentes encaminhados para um ambulatório de asma grave preencheram critérios para tal.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE ASMA GRAVE

Várias doenças podem cursar com sintomas respiratórios semelhantes aos da asma e podem demandar propedêutica específica (Quadro 2).

 

 

COMORBIDADES

Em linhas gerais, são semelhantes as verificadas nos pacientes adultos, mas as comorbidades mais frequentes são diferentes.

 

 

A prevalência da doença do refluxo gastroesofágico em crianças e adolescentes com asma grave é considerável, no entanto, o tratamento da DRGE não altera o controle e a gravidade da asma em pediatria.

 

FENÓTIPOS

A asma grave pediátrica é considerada um distúrbio heterogêneo com características inflamatórias, clínicas, moleculares e celulares diferentes dos adultos.12,13

O fenótipo da asma grave que se inicia antes dos 12 anos é caracterizado por atopia, níveis elevados de IgE sérica total e dos eosinófilos no sangue periférico, sensibilização por múltiplos aeroalérgenos, exacerbações frequentes e predomínio do sexo masculino. Asma grave não atópica pediátrica existe, porém é rara e ainda pouco compreendida.14

A determinação da atopia pode ser realizada por Prick Test ou dosagem de IgE específica. Auxiliam também na identificação do fenótipo: a medida da FeNO, o padrão de celularidade do lavado broncoalveolar e do escarro induzido, além da avaliação da resposta ao corticoide sistêmico.

 

 

Após a administração de 14 dias de corticoide oral a avaliação pareada de ACT, VEF1, celularidade do escarro induzido e FeNO, são utilizadas para definir a resposta ao esteroide e a resposta a terapêutica2. Os pacientes que normalizaram a FeNO (<24 ppb) e reduziram o percentual de eosinófilos no escarro induzido responderam melhor ao tratamento com omalizumabe.2 Já a reposta no domínio de função pulmonar pode indicar os que responderão mais ao tiotrópio.17

Estudo prospectivo que avaliou crianças e adolescentes brasileiros verificou que aqueles com asma grave refratária apresentavam níveis mais elevados da FeNO e redução do VEF1 do que aqueles com asma grave de difícil tratamento.18

Ressalta-se que os fenótipos pediátricos podem mudar rapidamente ao longo do tempo, uma vez que a doença em curso está no contexto de um sistema imunológico em maturação e durante o crescimento e desenvolvimento pulmonar.19

Até o momento, a determinação dos fenótipos em crianças e adolescentes com asma grave pode auxiliar a orientar a otimização terapêutica, mas as evidências para essa orientação ainda são escassas.20 Além disso, há poucas evidências para serem usadas para predizer a evolução da doença.3

O conhecimento das características fisiopatológicas da asma grave pediátrica ainda é limitado pela raridade da doença, pelas dificuldades relacionadas à idade, tanto para reproduzir modelos experimentais como pela dificuldade de realização de métodos invasivos para avaliação das vias aéreas através de biópsias brônquicas.

Por essa razão, as pesquisas sobre asma grave em crianças buscam identificar biomarcadores confiáveis, não invasivos, que possam auxiliar na endotipagem,6 para orientar o tratamento mais eficaz para o paciente.21

 

OPÇÕES TERAPÊUTICAS

7.1 CORTICOIDES

Os limites superiores das doses diferem daqueles preconizados pela população adulta. A GINA8 sugere doses mais baixas para alguns corticoides em relação à ERS/ ATS,1 especialmente para menores de 12 anos, conforme apresentado no Quadro 4.

 

 

• Para a população pediátrica, o corticoide inalado de partículas extrafinas pode ser usado, mas os níveis de evidência são insuficientes para a recomendação de uso rotineiro.

• Recomenda-se checar exaustivamente a adesão e a técnica inalatória.

• A meta de usar a mínima dose eficaz deve nortear a prescrição.

• Doses superiores às preconizadas pela ERS/ATS não acrescentam benefício clínico e estão relacionadas ao risco aumentado de supressão do eixo hipotálamohipófise adrenal (HHA), cujas manifestações são mostradas no Quadro 5.

 

 

Embora a GINA coloque na Etapa 5 os corticoides orais em baixas doses como outras opções de controladores para pacientes com asma grave, seu uso deve ser evitado sempre que possível pelos efeitos adversos e pela fraca evidência para sua recomendação.

7.2 BRONCODILATADORES DE LONGA AÇÃO (LABA)

A GINA recomenda a associação CI e LABA nas etapas 4 e 5

 

 

Segundo a GINA, para crianças entre 6 e 11 anos podese optar pelo aumento da dose do CI ao invés da associação CI+LABA.

As evidências atuais são limitadas para indicar a terapia SMART- associação Formoterol+CI como tratamento de resgate para crianças entre 6 e 11 anos, porém os resultados sugerem eficácia semelhante aos pacientes acima de 12 anos.22

 

ANTIMUSCARÍNICOS DE LONGA AÇÃO (TIOTRÓPIO)

Até a data da finalização desse protocolo, o único antimuscarínico de longa ação liberado pela ANVISA é o tiotrópio.

 

 

Em março de 2018, a ANVISA licenciou o medicamento para pacientes com idade ≥ 6 anos no Brasil. A GINA, em sua atualização 2018, recomenda para adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos.

Em estudo em pacientes com asma grave e idade ≥ 12 anos, o grupo em uso de tiotrópio não mostrou melhora do desfecho primário (pico do VEF1) comparado com placebo (P=0,104), nem no ACQ (P=0,952), nem no tempo entre a primeira exacerbação.23 Outro estudo com análise combinada envolvendo pacientes com asma grave, de seis a 17 anos, observou-se resultados positivos no pico do VEF1 (P<0,0005) e VEF1 (P=0,0004).17

7.4 MACROLíDEOS

• Raramente há elevação de neutrófilos no escarro induzido de crianças e adolescentes com asma grave.

• Não devem ser usados pela escassez de evidências e pelo risco de aumento da resistência bacteriana.

 

 

7.5 ANTICORPO MONOCLONAL ANTI- IGE (OMALIZUMAbE)

• A terapia anti-interleucina 5 é recente, não está licenciada no Brasil para menores de 18 anos. Está indicada pela GINA na etapa 5 para maiores de 12 anos.8,34

• Alguns países aprovaram o uso do mepolizumabe e o benralizumabe para adolescentes entre 12 e 18 anos, mas muito poucos dessa faixa etária foram incluídos nos ensaios clínicos randomizados controlados. Ademais, não há informações sobre os desfechos e segurança apenas para os adolescentes.34 Pelo exposto, recomenda-se que sua prescrição seja evitada nessa faixa etária até que mais estudos sejam concluídos.

• Reslizumabe-anti-interleucina 5 - não indicado para menores de 18 anos.

• Inibidores de leucotrienos - embora sugeridos pela GINA para pacientes com asma grave como terapia adicional, os poucos estudos realizados sugerem que o benefício é limitado.8

• A termoplastia não está indicada para crianças e adolescentes com asma grave.1,8

 

 

MONITORAMENTO

Pacientes com história familiar de glaucoma devem ter avaliação oftalmológica mais frequente.

Alguns centros sugerem visita domiciliar, contato na escola2 e, em algumas situações, hospitalização para observação direta do tratamento e monitoramento do paciente.

 

 

REFERÊNCIAS

1. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343-73.

2. Bush A, Fleming L, Saglani S. Severe asthma in children. Respirology. 2017;22(5):886-97.

3. Fainardi V, Saglani S. The need to differentiate between adults and children when treating severe asthma. Expert Rev Respir Med. 2015;9(4):419-28.

4. Bousquet J, Mantzouranis E, Cruz AA, Aït-Khaled N, Baena- Cagnani CE, Bleecker ER, et al. Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(5):926-38.

5. de Benedictis D, Bush A. Asthma in adolescence: Is there any news? Pediatr Pulmonol. 2017;52(1):129-38.

6. Bush A. Management of asthma in children. Minerva Pediatr. 2018;70(5):444-57.

7. Versiani Nunes Pinheiro de Queiroz M, Gonçalves Alvim C, Cruz AA, de Lima Belizário Facury Lasmar LM. Lung function in severe pediatric asthma: a longitudinal study in children and adolescents in Brazil. Clin Transl Allergy. 2017;7:48.

8. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2018. Available from: http://www.ginasthma.org/

9. Oliveira SG, Sarria EE, Roncada C, Stein RT, Pitrez PM, Mattiello R. Validation of the Brazilian version of the childhood asthma control test (c-ACT). Pediatr Pulmonol. 2016;51(4):358-63.

10. Alvim CG, Nunes S, Fernandes S, Camargos P, Fontes J. Oral and inhaled corticosteroids treatment for wheezing in the first year of life. J Pediatr (Rio J). 2011;87(4):314-8.

11. Bresolini DSR. Impacto das visitas domiciliares na asma grave pediátrica [Dissertação de mestrado]. Belo Horizonte: Faculdade de Medicina da UFMG; 2017.

12. Fitzpatrick AM. Severe Asthma in Children: Lessons Learned and Future Directions. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4(1):11-9.

13. Fleming L, Murray C, Bansal AT, Hashimoto S, Bisgaard H, Bush A, et al.; U-BIOPRED Study Group. The burden of severe asthma in childhood and adolescence: results from the paediatric U-BIOPRED cohorts. Eur Respir J. 2015;46(5):1322-33.

14. Gupta A, Bhat G, Pianosi P. What is New in the Management of Childhood Asthma?

15. Indian J Pediatr. 2018;85(9):773-81.

16. Ricci CA, Lasmar LMLBF, Pitrez PM, Mascarenhas R, Camargos PAM. Sputum Induction in Children and Adolescents with Problematic Severe Asthma: Success Rate, Safety and Tolerability. Open Allergy J. 2015;8:7-13. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, Irvin CG, Leigh MW, Lundberg JO, et al.; American Thoracic Society Committee on Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels (FENO) for Clinical Applications. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-15.

17. Hamelmann E, Vogelberg C, Goldstein S, El Azzi G, Engel M, Sigmund R, et al. Once-daily tiotropium Respimat addon therapy improves lung function in patients aged 6-17 years with severe symptomatic asthma. Pediatr Pulmonol. 2017;52(S46):S100-S176.

18. de Andrade WC, Lasmar LM, Ricci Cde A, Camargos PA, Cruz ÁA. Phenotypes of severe asthma among children and adolescents in Brazil: a prospective study. BMC Pulm Med. 2015;15:36.

19. Teague WG, Phillips BR, Fahy JV, Wenzel SE, Fitzpatrick AM, Moore WC, et al. Baseline features of the Severe Asthma Research Program (SARP III) cohort: diferences with age. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(2):545-554.e4.

20. Maitra A. Severe asthma: challenges and pitfalls in management. Indian J Pediatr. 2018;85(9):763-72.

21. Ciprandi G, Tosca MA, Silvestri M, Ricciardolo FLM. Inflammatory biomarkers for asthma endotyping and consequent personalized therapy. Expert Rev Clin Immunol. 2017;13(7):715-21.

22. Sobieraj DM, Weeda ER, Nguyen E, Coleman CI, White CM, Lazarus SC, et al.

23. Association of Inhaled Corticosteroids and Long-Acting β-Agonists as Controller and Quick Relief Therapy With Exacerbations and Symptom Control in Persistent Asthma: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2018;319(14):1485-96.

24. Hamelmann E, Bernstein JA, Vandewalker M, Moroni-Zentgraf P, Verri D, Unseld A, et al. A randomised controlled trial of tiotropium in adolescents with severe symptomatic asthma. Eur Respir J. 2017;49(1):pii:1601100.

25. Walker S, Burch J, McKenna C, Wright K, Griffin S, Woolacott N. Omalizumab for the treatment of severe persistent allergic asthma in children aged 6-11 years. Health Technol Assess. 2011;15 Suppl 1:13-21.

26. Teach SJ, Gill MA, Togias A, Sorkness CA, Arbes SJ Jr, Calatroni A, et al. Preseasonal treatment with either omalizumab or an inhaled corticosteroid boost to prevent fall asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1476-85.

27. Kulus M, Hébert J, Garcia E, Fowler Taylor A, Fernandez Vidaurre C, Blogg M. Omalizumab in children with inadequately controlled severe allergic (IgE-mediated) asthma. Curr Med Res Opin. 2010;26(6):1285-93.

28. Deschildre A, Marguet C, Salleron J, Pin I, Rittié JL, Derelle J, et al. Add-on omalizumab in children with severe allergic asthma: a 1-year real life survey. Eur Respir J. 2013;42(5):1224-33.

29. Licari A, Castagnoli R, Denicolò C, Rossini L, Seminara M, Sacchi L, et al.; Omalizumab in Childhood Asthma Italian Study Group. Omalizumab in Children with Severe Allergic Asthma: The Italian Real-Life Experience. Curr Respir Med Rev. 2017;13(1):36-42.Deschildre A, Marguet C, Langlois C, Pin I, Rittié JL, Derelle J, et al. Real-life long-term omalizumab therapy in children with severe allergic asthma. Eur Respir J. 2015;46(3):856-9.

30. Pitrez PM, de Souza RG, Roncada C, Heinzmann-Filho JP, Santos G, Pinto LA, et al. Impact of omalizumab in children from a middle-income country with severe therapy-resistant asthma: A real-life study. Pediatr Pulmonol. 2017;52(11):1408-13.

31. Brodlie M, McKean MC, Moss S, Spencer DA. The oral corticosteroid-sparing effect of omalizumab in children with severe asthma. Arch Dis Child. 2012;97(7):604-9.

32. Sztafinska A, Jerzynska J, Stelmach W, Woicka-Kolejwa K, Stelmach I. Quality of life in asthmatic children and their caregivers after two-year treatment with omalizumab, a reallife study. Postepy Dermatol Alergol. 2017;34(5):439-47.

33. Martin Alonso A, Saglani S. Mechanisms Mediating Pediatric Severe Asthma and Potential Novel Therapies. Front Pediatr. 2017;5:154.

34. Abrams EM, Becker AB, Szefler SJ. Current State and Future of Biologic Therapies in the Treatment of Asthma in Children. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. 2018;31(3):119-31.

35. La Scala CSK, Naspitz CK, Solé D. Adaptação e validação do Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire (PAQLQ-A) em crianças e adolescentes brasileiros com asma. J Pediatr (Rio J). 2005;81(1):54-60.